↓ 有机化学专题丨10

本期介绍来自苏州大学徐信教授课题组发表在Synlett的一篇关于过度金属催化吡啶区域选择性C-H键硼化的综述。

吡啶区域选择性C-H硼化

C-H硼化策略具有高原子和步骤经济性，以及由此产生的有机硼烷的广泛用途，已经激起了大量的研究兴趣。然而，当它应用于Lewis碱性底物时，这种强大的转化具有有限的底物范围和较差的区域选择性。本文综述了过渡金属催化吡啶区域选择性C-H硼化反应的研究进展。值得注意的是，稀土金属催化在这一领域显示出卓越的区域选择性。

芳基硼酸盐作为许多衍生化反应中的多功能合成子，被广泛应用于化学合成和药物开发中，如Suzuki-Miyaura偶联和Chan-Lam-Evans偶联。在众多过渡金属催化芳烃的C-H硼化中，铱催化剂做出了重要的贡献，然而对吡啶类含氮杂环的底物，由于氮上的孤电子对会与金属催化中心竞争配位，致使催化剂失活，导致吡啶的C-H硼化反应往往存在区域选择性差和底物范围有限等问题。

早在2002年，Smith (Science 2002, 295, 305)和Miyaura (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5649)小组在他们的开创性工作中报道了第一例吡啶的C-H硼化反应的例子，展示了有效的杂芳烃硼化反应，但是区域选择性较差。2006年，Marder和同事首次通过电子或空间位阻效应，通过合理设计底物，证明了区域选择性[Ir(COD)(OMe)]2-dtbpy催化吡啶C-H硼化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 489)。2014年，Chirik和同事提出了一种温和条件下的区域选择性钴催化C-H吡啶硼化反应，但底物范围相当有限(J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4133)。随后，Steel和同事实现了铱催化的吡啶区域选择性C-H硼化反应，通过引入一个邻位取代基克服了吡啶氮的Lewis碱性所造成的抑制作用(Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 7318)。

虽然通过调节取代基的类型和位置来实现选择性的微妙控制，但底物范围和选择性仍然不理想。多年来，在研究相关反应的过程中，在克服各种挑战方面取得了重大进展(Chem. Rev. 2017, 117, 9302)。然而，过渡金属催化的吡啶的C-H键硼化反应目前仍处于起步阶段。

2017年，Nakao和同事通过铱/铝协同催化，实现了吡啶的远程C-H硼化反应(Scheme 1)。这是吡啶的对位选择性硼化反应的第一个有效方案。然而，由于利用了邻取代基和iBABr之间的空间排斥力，大多数底物都局限于邻官能团化吡啶。此外，铝配合物的空气敏感性也限制这种方法的适用性。

该策略是在Ir/Al协同催化下，利用路易斯酸碱的相互作用，具体来说：（1）铝基路易斯酸（LA）与具有路易斯碱性的吡啶络合后产生电荷转移，使吡啶更缺乏电子，因而更具反应性;（2）LA和铱上配体之间的空间位阻排斥会阻碍邻位和间位选择性C-H硼化，迫使反应在对位进行。因此，该催化剂控制的对位选择性C-H硼化反应策略具有理想的底物范围和优异的选择性。

铱/铝协同催化吡啶对位选择性C-H硼化

间位碳氢键硼化

为了发展间位选择性C-H硼化反应方法，首要考虑的是精确控制相似C-H键之间的区域选择性问题。最近对TM-LA双功能催化剂（将TM和LA合并到一个催化剂分子中）的研究表明，这类体系有潜力成为控制TM催化在远端位置的区域选择性C-H官能团化的强大工具。

2019年，Nakao和同事开发了一种新型的Ir-LA双功能催化剂，实现了吡啶的间位选择性C-H硼化反应(Scheme 2)。这项工作为吡啶的间位选择性C-H硼化反应提供了第一种通用方法。

该策略是利用配体中具有路易斯酸性的硼基部分与路易斯碱性的吡啶形成酸碱加合物，从而达到活化底物并加速反应，1,10-菲咯啉将Ir催化中心拉近C3位置，实现精准间位区域选择性活化。然而，大多数例子都与邻位官能团化吡啶有关，因为取代基能够阻止吡啶氮对铱催化剂的竞争配位。

尽管到目前为止已经取得了很大进展，但TM-LA双功能催化策略仍处于起步阶段，需要新的TM-LA双金属催化剂体系用于其它底物类别和互补区域选择性。

TM-LA催化吡啶对位选择性C-H硼化

Nakao的策略虽然使底物和催化剂之间存在二次相互作用，但由于底物和催化剂之间的缔合常数很低，寻找合适催化剂的标准方法仍然需要进行试错筛选。为了提高反应性预测的水平，Gramage-Doria和同事们最近在C-H硼化反应中使用了一种类似酶的超分子铱催化剂，实现了优异的间位区域选择性(Scheme 3)。

合理设计的超分子铱催化剂使Zn···N相互作用，使其与吡啶底物的结合像在某些酶中一样紧密，在底物和催化剂之间提供相对较强的缔合常数。因此，催化体系在动力学、机理和底物选择性方面表现出独特的酶促特性，显著提高了反应的可预测性。然而，超分子催化剂仅与间位官能团化吡啶相容，因为邻位和对位官能团化底物不满足空间要求进入催化剂的识别口袋。

类酶超分子铱催化吡啶的间位选择性C-H硼化反应

邻位碳氢键硼化

相较于吡啶对/间位选择性C-H键硼化，吡啶的邻位选择性C-H键硼化更加具有挑战，其原因可能是邻位的硼化反应相对于其它位点具有更高的反应能垒以及硼化产物的不稳定性。

最近，Leonori和同事通过自由基策略，使用一种胺硼烷试剂对吖嗪进行邻位选择性C-H硼化反应(Scheme 4)。然而，该方法受限于有限的底物范围和低的收率。值得一提是，尽管这项工作不属于过渡金属催化的反应，但它仍然代表了具有挑战性的吡啶的邻位选择性C-H硼化反应的一个重要进展。

自由基型吡啶的邻位选择性C-H硼化反应

2019年，作者发现用稀土钪-配合物9对4-二甲氨基吡啶(DMAP)进行化学计量学处理能够激活DMAP的邻位C-H，从而选择性地提供邻位硼化产物，释放H2 (Scheme 5)。

钪配合物活化DMAP的邻位C-H

受这一启发，最近，作者利用稀土钇配合物Cp*2Y(THF)CH2SiMe3(Cp* = C5Me5)实现了吡啶邻位C-H键硼化的催化反应，具有广泛底物范围以及高原子经济性。随后作者考察了一系列稀土茂金属配合物在催化条件下DMAP与HBpin的反应。研究发现，稀土金属离子半径在选择性调节中起着关键作用。当采用小半径的钇配合物时，有选择性地得到邻位硼化产物12a。相反，使用大半径的镧配合物提供了1,2-硼氢化产物12a′。当使用中等半径钐配合物时，会生成12a和12a′的混合物(Scheme 6)。

稀土钇配合物催化DMAP邻位C-H键硼化

在确定了该反应反应的最佳条件后，作者用钇配合物Cp*2Y(THF)CH2SiMe3 (Scheme 7)考察了这种转化的底物范围。研究表明，催化体系能兼容对位和间位取代吡啶等底物，为目标产物提供了较高的选择性。遗憾的是，该体系与邻位取代吡啶不相容。通过单晶-X射线衍射对部分产物进行了结构表征，结果表明通过B-N相互作用形成了二聚体结构。

稀土钇催化吡啶邻位C-H键硼化底物拓展

结合对照和动力学实验结果，提出了邻位选择性C-H硼化反应的可能机制(Scheme 8)：首先，钇配合物13攫取DMAP邻位质子，脱除SiMe4，生成金属化产物14,与HBpin反应生成中间体15；中间体15随后释放产物12a，形成钇氢桥物种16；最终，DMAP与金属氢化物16中的金属中心配位再生配合物14并完成催化循环。分离得到的催化中间体14和15，通过单晶X-射线衍射进行了表征。14和15分别能催化模板反应，与配合物13具有相同的催化反应活性。

稀土钇催化吖嗪邻位C-H键硼化机理循环

本文概述了吡啶区域选择性C-H硼化反应的最新进展。在这一领域的开创性贡献中，特别强调了其优良的区域选择性。近年来，经过化学家们的努力，过渡金属催化的C-H硼化反应取得了重大进展，但仍有一些限制有待解决：(1)催化体系对底物范围的兼容性有望提高；(2)需要开发新的催化剂和催化模式，从而提高催化效率；(3)硼化吖嗪的不稳定性阻碍了进一步的功能化，需要合理设计稳定的产物。综上，虽然过渡金属催化C-H硼化反应发展迅速，但仍需要广大科研工作者继续探索和研究。