上海医药工业研究院化学制药新技术中心张庆伟研究团队设计合成了一种基于2-氨基嘧啶支架结构的c-Met/HDAC双靶点抑制剂。该团队以crizotinib（cMet抑制剂）和 vorinostat（HDAC抑制剂）为先导结构，设计出一种单一结构的双靶点抑制剂，用crizotinib的结构作为HDAC抑制剂的帽状结构，代替vorinostat结构中的苯胺酰基，并保留vorinostat中的羟肟酸结构作为金属锌离子的螯合基团，在两者之间通过引入不同结构的连接基团，利用药效团拼合的原理，设计单一结构双靶点抑制剂，得到的双靶点抑制剂对cMet与HDAC均具有良好的抑制作用，且能够协同抑制cMet与HDAC。
Short Communication
Qingwei Zhang, Guili Xu, Ya Bao, Minru Jiao, Jianqi Li
Abstract
A series of c-Met/histone deacetylase (HDAC) bifunctional inhibitors was designed and synthesized by merging pharmacophores of c-Met and HDAC inhibitors. Among them, the most potent compound, 2o, inhibited c-Met kinase and HDACs, with IC50 values of 9.0 and 31.6 nM, respectively, and showed efficient antiproliferative activities against both A549 and HCT-116 cancer cell lines with greater potency than an equimolar mixture of the respective inhibitors of the two enzymes: crizotinib and vorinostat (SAHA). Our study provided an efficient strategy for the discovery of multitargeted antitumor drugs.
CC BY 4.0 · Pharmaceutical Fronts 2020; 02(03): e143-e149
DOI: 10.1055/s-0040-1722543
Pharmaceutical Fronts
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研究领域 化学药物与合成技术/不对称催化与绿色化学/药物化学/微生物药物和生物制药/药物科学与制剂技术/分析科学/工程创新/工艺安全与法规科学
主办单位 中国医药工业研究总院
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主编 陈芬儿（中国工程院院士、复旦大学教授）
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