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Xuesong Huang, Ying Huang, Bing Hu
随着全球儿童肥胖患病率的不断攀升，预防和治疗儿童肥胖已成为儿保工作的重中之重，肥胖的儿童往往患有睡眠障碍。昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍（Circadian rhythm sleep-wake disorder，CRSWD）是由于昼夜时间维持与诱导系统变化或内源性昼夜节律与外部环境不同步引起的一类睡眠疾病，以失眠和（或）白天过度嗜睡为主要表现。褪黑激素的产生是昼夜节律的一部分，白天分泌减少，夜间分泌增多，正常青少年夜间分泌褪黑激素200pg/ml，白天分泌10pg/ml，夜间褪黑激素的分泌减少被证实是睡眠质量减低的原因之一。因此，CRSWD患者主要应用外源性褪黑激素进行治疗，较安全且耐受性良好。然而，很少有研究关注褪黑激素治疗肥胖儿童CRSWD。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在突触可塑性、神经元存活和神经冲动产生中发挥关键作用，与睡眠调节相关，而肥胖儿童的BDNF水平也往往低于正常水平。研究发现褪黑激素的分泌减少或中断不仅会导致BDNF水平降低，而褪黑激素治疗可以帮助有睡眠障碍、焦虑症和抑郁症的患者恢复昼夜节律，改善BDNF水平的表达。本研究采用前瞻性临床试验，探讨褪黑素治疗CRSWD肥胖儿童睡眠质量的临床意义，同时监测治疗期间血清BDNF水平，研究CRSWD与血清BDNF水平之间的关系。
方法
共纳入35名诊断CRSWD的肥胖儿童，应用褪黑激素治疗3个月，剂量3mg/晚。在给药前后24小时（08:00、12:00、16:00、20:00、24:00和04:00）采集血样。采用酶联免疫吸附法测定血浆褪黑素水平和血清BDNF水平。记录治疗前后的睡眠相关参数包括睡眠质量、匹兹堡睡眠质量指数以及褪黑激素和BDNF水平，以描述褪黑激素治疗的有效性和安全性。
结果
共纳入男孩16名（45.71%）、女孩19名（54.29%），平均年龄为10.32（6，12）岁。其中18例（51.43%）为1级肥胖（100%≤BMI＜120%），12例（34.29%）为2级肥胖（120%≤BMI＜140%），5例（14.29%）为3级肥胖（BMI≥140%）。根据国际睡眠障碍分类，本研究中24名睡眠障碍患儿为CRSWD。
在服用褪黑素治疗后（08:00、12:00、24:00和04:00），患者血清褪黑激素和BDNF水平显著升高，且BDNF水平升高更显著（p< 0.001）。
图A 褪黑素治疗前后24小时内血浆褪黑素浓度的变化。
图B 褪黑素治疗前后24小时内血清BDNF水平的变化。
图C 褪黑素与脑源性神经营养因子水平的相关性。
褪黑素治疗有助于恢复CRSWD患者褪黑激素释放的昼夜节律，并在24:00达到峰值255.20 pg/ml（图A）。关于BDNF水平的变化，尽管昼夜节律尚未形成，但在褪黑激素治疗后其水平显著增加（图B）。应用相关性分析发现BDNF水平和褪黑激素释放之间存在正相关性（R2=0.749，p=0.026，图C）。
褪黑素给药后，患儿总睡眠时间和实际睡眠时间增加，而睡眠起始潜伏期和觉醒时间显著下降（p<0.001），提示了更高的睡眠效率（p<0.001）。治疗前后的PSQI评分也显著改善（p<0.001）。上述均提示褪黑素治疗可以显著改善CRSWD患儿的睡眠质量。
所有患儿对褪黑激素耐受性良好，未见明显副作用。
结论
褪黑素治疗可有效改善肥胖儿童CRSWD，安全性较好。其血清BDNF水平显著升高，表明BDNF是肥胖儿童CRSWD的关键调节因子，褪黑激素释放的昼夜节律恢复和BDNF水平升高可能是潜在的作用机制，本研究为褪黑素治疗肥胖儿童CRSWD提供了理论依据。然而，本研究样本量较小，且未进一步阐述褪黑激素浓度与睡眠质量之间的关系，未来有待从多方面来探讨褪黑素的治疗作用及机制。
