↓ 神经外科专题丨131

脊索瘤是一种罕见的肿瘤，起源于胚胎脊索组织，主要好发于骶骨和颅底。脊索瘤生长缓慢，较少转移，且对化疗不敏感，因此主要治疗方式为手术和放疗。伊马替尼是BCR-ABL、c-KIT和PDGFR的靶向抑制剂，在II期临床试验中显示出一些益处，是脊索瘤最常用的全身治疗方法之一。尽管采用了积极的治疗方案，但据报道，在过去40年中，脊索瘤复发率高达68%，中位生存率几乎没有改善。目前，新型靶向药物的开发可能为复发或无法手术切除的患者提供了替代治疗选择。通过靶向外显子组测序和高通量药物筛选，发现了脊索瘤来源细胞株(包括UM-Chor1和UM-Chor2)中PI3激酶(PI3K)/AKT/mTOR通路的改变，并在体外证明了PI3K抑制剂单药治疗的有效性。此研究发现患者衍生的异种移植物（PDX）和细胞系衍生的异种移植（CDX）模型显示PI3K抑制剂BKM -120在某些肿瘤中的表达下降，这可能成为新的药物研究方向。编码短臂蛋白（一种与脊索发育有关的核转录因子）的T基因在脊索瘤中发现经常被破坏，并提供另一个有希望的治疗靶点。在组织学上，脊索瘤的短臂蛋白核染色呈阳性，有助于脊索瘤与其他肿瘤的鉴别诊断。体外模型表明短臂蛋白与肿瘤发病机制和化疗耐药性有关，并且已经证明抑制T基因表达会导致细胞增殖减少。临床上发现，短臂蛋白表达水平越高，无进展生存期越短。Otani等人的一项研究表明，在26个肿瘤样本中，短臂蛋白的过度表达与PI3K通路基因的表达增加相关，而PI3K的抑制导致U-CH2细胞系中短臂蛋白的表达降低。在UM-Chor1中，T基因在RNA和蛋白质水平高度表达，而整外显子组测序数据显示正常拷贝数状态。

此研究通过验证PI3K抑制剂与小分子抑制剂或结合敲除T基因可能在患者来源的细胞系UM-Chor1中提供更强大治疗效果的假设，推进了高通量单剂药物的筛选。

图1：高通量药物筛选

图2：与PI3K抑制剂联合使用的首选途径药物

脊索瘤的高复发率和对化疗不敏感促进了对新型疗法的需求，并激发了对潜在靶向治疗途径的进一步研究。通过分子研究和高通量单药筛选，PI3K/AKT/mTOR通路在体外模型上的结果显示是一个有希望的治疗靶点。但是，在此研究中发现部分模型对PI3K抑制的有限反应表明可能存在耐药机制，促进了联合治疗的发展。通过高通量药物筛选来确定有效的联合用药，确定了包括ALK、VEGFR、PDGFR、FGFR、光激酶和BCL-2等多个靶点，作为潜在的与PI3K抑制协同作用的联合用药。其中许多通路在脊索瘤中被发现为表达上调或改变。PDGFR已被证明在大多数脊索瘤中过度表达，并与较差的预后相关。伊马替尼是脊索瘤中研究最广泛的靶向药物之一，其作用位点为PDGFR，并已在多个临床前、早期试验中显示出应用前景。Lee等人的一项研究表明，向脊索瘤细胞中添加PDGF会导致体外侵袭性增加，并发现是通过PI3K/AKT/mTOR依赖机制实现。这些结果表明，多水平抑制PDGFR和PI3K通路的相互作用可能提供额外的抗肿瘤活性。VEGF也被发现在脊索瘤中高表达。Morimoto等人的研究表明，在疾病快速进展或复发的患者中，VEGF-A表达增加。VEGFR和PDGFR抑制剂，包括索拉非尼、舒尼替尼和帕佐帕尼，已在II期临床试验中进行研究，并证明了其效果。Choy等人在一例骶骨脊索瘤病例中发现了ALK突变，这表明在一些患者中，ALK抑制可能提供益处。在小病例系列中也报告了其他被确定为BKM-120或HS-173成功的靶点，如IGF-1R、c-MET和EZ-1，并在临床治疗上取得了一些效果。

此研究进一步验证了T基因敲除与PI3K抑制的联合治疗方式。Otani等人的研究显示，PI3K通路抑制可降低短臂蛋白的表达，与此相反，此研究发现UM-Chor1细胞中PI3K通路抑制未改变短臂蛋白的表达或通路活性。此外，在UM-CHR1中，与单独的T基因敲除相比，通过敲除T基因增加PI3K抑制并没有显示额外的细胞死亡。尽管如此，此研究结果支持短臂蛋白在脊索瘤细胞生长中的重要作用，并且与之前发表的研究一致。虽然目前还没有短臂蛋白的靶向抑制剂，但PD173074、PD0325901和PD184352（FGFR/MEK/ERK抑制剂）、palbociclib、ribociclib和BRD6989（CDK抑制剂）、afatinib（EGFR抑制剂）以及LY294002、BEZ235和wortmannin（PI3K抑制剂）已被证明在体外可降低短臂蛋白的表达。此外，一种基于酵母的短臂蛋白疫苗已经被开发出来，并在两名脊索瘤患者中显示出有希望的结果。鉴于PI3K抑制剂有望重塑免疫微环境，短臂蛋白疫苗和PI3K抑制剂组合也可能在脊索瘤肿瘤中具有与PI3K信号通路无关的协同效应。因此，有必要在免疫活性模型中进一步评估这种联合治疗的潜在作用。

PI3K抑制剂单一疗法对于PI3K通路改变的脊索瘤患者是一种有前途的方法；但是，异种移植对泛 PI3K 抑制的反应可能并非在所有情况下都持久。此研究发现了基于PI3的有前途的的联合治疗，这些联合治疗体外和体内试验在更广泛的脊索瘤模型中得到了证实，并确定了一套新的联合疗法，有可能影响脊索瘤患者的临床预后。