前庭神经鞘瘤（VS）是起源于前庭神经、生长缓慢的WHO I级肿瘤。VS大多数呈惰性生长模式，在长期随访期间无进展生长或生长非常缓慢，而相当一部分患者表现出早期的进行性生长。VS周围存在一个复杂的微环境，其特征是炎性细胞浸润，可能与肿瘤进展相关。与生长缓慢或停滞的VS相比，生长快速的VS炎性细胞浸润程度更高，有证据表明，炎性细胞在快速生长的VS微环境中占相当大的比例。VS病理生物学的研究进展为转化研究创造了新的途径，包括早期识别增殖性肿瘤和开发靶向治疗药物。此综述描述并综合了这一研究领域中的关键证据，以及在未来如何影响VS临床管理。通过对PubMed和MEDLINE数据库中“炎症”和“前庭神经鞘瘤”的文献检索，以及对其他来源（包括已发表文章的参考列表）的回顾，确定与VS炎症微环境相关的研究。

图1：巨噬细胞的极性转化及作用。单核细胞/巨噬细胞可以通过Toll样受体（TLR）（如脂多糖（LPS）、干扰素-g（IFN-g）或肿瘤坏死因子-a（TNF-a））极化为M1表型，并分泌促炎细胞因子以抗肿瘤细胞增殖。血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13可将巨噬细胞极化为M2表型，这些细胞分泌的抗炎细胞因子具有促肿瘤作用。CD14和CD68作为巨噬细胞的细胞表面标记物，常见于M1和M2类型。

图2： VS生物学行为概述。（A） 轴位增强MRI（B）肿瘤微环境的示意图和与之相关的细胞群（C）炎症反应与细胞因子结合到Schwannoma细胞的表面受体的正反馈通路示意图，激活转录因子NF-κB，可明显上调TNF-α、IL-1β、IL-6和COX-2的表达。细胞骨架肿瘤抑制蛋白merlin阻断NF-κB活性。COX-2的产生受NF-κB的调控。虚线代表正反馈循环，VS内的炎症持续存在。

自1920年以来，VS中就发现了炎症细胞的存在，尤其是在细胞分布疏松的Antoni B 区。最近，VS炎症细胞浸润的临床意义才开始得到阐明。早期研究对VS患者的炎性细胞浸润进行了半定量分析，并证明炎症水平升高与症状持续时间更长相关。进一步的临床研究证明在较大的VS和生长指数（肿瘤最大直径/患者年龄）升高的肿瘤中，CD45+（泛白细胞标记物）和CD68+（非单核细胞/巨噬细胞标记物）炎性细胞的浸润显著增加。尽管肿瘤生长指数是VS生长速度的粗略度量，但这是第一个将巨噬细胞比例与VS生长联系起来的研究。在一些恶性肿瘤中，炎症反应与肿瘤生长的起始和炎症微环境的维持有关，炎症微环境可促进失调细胞的增殖、血管生成和转移。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）已被证明在肿瘤炎症微环境的形成中起关键作用，在许多肿瘤研究中，TAM的存在对治疗和预后有重要影响。例如，在乳腺癌和胰腺癌中，TAM密度越高，预后越差，远处转移的可能性越高。TAM可能在中枢神经系统（CNS）恶性和良性肿瘤的进展中发挥作用。巨噬细胞大致分为M1“经典激活”巨噬细胞和M2“交替激活”巨噬细胞，它们在癌症发病过程中具有不同的功能。M1巨噬细胞以传统抗原呈递巨噬细胞的方式攻击肿瘤细胞，刺激细胞毒性T细胞，吞噬肿瘤细胞，并分泌促炎细胞因子。M2巨噬细胞被认为可以促进肿瘤生长，减弱细胞毒性T细胞反应，促进血管生成，促进细胞外基质的分解，从而促进肿瘤的侵袭和转移。巨噬细胞可以被干扰素-γ和脂多糖诱导为M1表型。相比之下，暴露于免疫调节性细胞因子，如白细胞介素（IL）-4和IL-13，被认为会促使巨噬细胞向致瘤表型发展。许多癌症显示出与M1丰度更高和M2丰度更低存在积极的预后关联。TAM是胶质母细胞瘤微环境的一个特征，许多研究表明，肿瘤促进的M2巨噬细胞比例较高与患者的预后较差之间存在关联。在脑膜瘤中，肿瘤促进型M2巨噬细胞比例较高也可能与组织学分级较高有关。此外，与原发性肿瘤相比，复发性脑膜瘤的特征可能是M2巨噬细胞数量增加。传统认为巨噬细胞在炎症中起核心作用，吞噬病原体，并对微生物制剂和促炎症细胞因子产生反应。巨噬细胞来源并非同质、单一的细胞群，根据刺激表现出不同的反应。在VS中，与缓慢生长的肿瘤相比，在快速生长的肿瘤中观察到更高的表达CD163的M2巨噬细胞浸润。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）可能在诱导巨噬细胞M2极化中发挥作用，这种细胞因子的表达升高被认为是快速生长的VS的一个特征。CD163+巨噬细胞浸润与更短的无进展生存期之间的关联也已在NF2相关的VS中得到证实。在一项对接受初次次全切除（STR）的VS患者的研究中，切除肿瘤中较高的TAM密度与肿瘤复发和术后面神经功能较差有关。

VS的免疫细胞迁移机制最近被阐明。对切除的VS和正常前庭神经的对比分析显示，在切除的肿瘤中，促炎细胞因子IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞粘附分子、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达增加。此外，最近对60例散发性和NF2相关VS患者标本的分析发现，与来自正常对照神经的Schwannoma细胞相比，VS Schwannoma细胞上的C-X-C趋化因子受体类型4（CXCR4）上调。在小鼠耳蜗移植模型中，VS组织除了在肿瘤本身表达外，还分泌具有耳毒性的促炎性细胞因子，TNF-α是这种耳毒性的介质。

在亚细胞水平上，核因子-κB（NF-κB）是增强VS炎症反应的关键转录因子。核因子-κB（NF-κB）是一种主要的免疫调节因子，由促炎细胞因子如TNF-α和IL-1激活，并控制许多炎症相关基因的表达。在一些恶性肿瘤和VS组织标本中，NF-κB水平被证明上调，它与癌症相关炎症的维持有关。在Schwannoma细胞中，NF-κB活性被merlin抑制，merlin是一种肿瘤抑制蛋白，其缺失对VS的发展至关重要，在衍生VS细胞系中，NF-κB的药理学靶向降低了细胞增殖率。NF-κB激活后，可诱导多种促炎细胞因子的分泌，因此，VS中可能存在自分泌正反馈，由此IL-1和TNF-α激活NF-κB，导致这些促炎细胞因子水平进一步增强。另一个与VS肿瘤内炎症有关的途径是环氧合酶2（COX-2）途径。COX-2是一种在炎症部位上调的酶，其作用是代谢花生四烯酸。COX-2已被发现在包括脑膜瘤在内的多种肿瘤中过度表达，这也适用于VS。COX-2阳性与肿瘤大小和细胞增殖指数呈正相关，通过MIB1表达进行量化。研究发现，COX-2抑制剂可以在体外抑制VS细胞增殖。与NF-κB的情况类似，已知COX-2刺激巨噬细胞产生促炎细胞因子，如IL-1和IL-6，它们本身是COX-2和NF-κB的激活剂。

任何肿瘤的生长都依赖于血管的形成，VS血管生成现已被确定为贝伐单抗药物靶向肿瘤生长的关键驱动因素。在许多实体瘤中，人们认识到TAM丰度和血管密度密切相关，之前对散发性和NF2相关VS的组织学研究也同样证明了这些肿瘤中组织微血管密度、组织血管通透性和TAM密度之间的密切关联。最近对切除的散发性VS和NF2相关VS的组织研究表明，VS TAM是VEGF和VEGFR1表达的来源。然而，越来越多的证据表明，VEGF还可以作为循环中表达VEGFR1的单核细胞的有效化学诱导剂，一旦这些细胞进入肿瘤，VEGF就可以驱动单核细胞向促血管生成和促肿瘤M2巨噬细胞表型发展。肿瘤缺氧和缺氧感应转录因子HIF1α是血管生成和促血管生成细胞因子产生的关键驱动因素，HIF1α在VS中的表达已被证实。在其他肿瘤中，TAM优先定位于缺氧区域，低氧条件促进这些细胞内HIF1α的表达，促使它们向特定的促血管生成激活模式发展。除了刺激血管生成外，HIF1α还被认为通过调节关键趋化因子的表达诱导单核细胞的募集，如CXCL12及其受体CXCR4，并直接影响TAM向原发性M2表型的分化。TAM浸润由此驱动VEGF生成和血管生成，进而促进单核细胞进一步浸润和极化，形成原发性和促血管生成的M2型TAM。然而，目前这一假说的证据是观察性的，需要进一步的体内机制研究来更好地确定VS中血管生成和TAM浸润之间的关系。

VS存在复杂的肿瘤微环境，巨噬细胞和其他免疫细胞在VS炎症浸润中的功能格局和作用尚待确定。抗血管生成药物贝伐单抗显示了靶向分子疗法在VS中的疗效。