背景：据报道，胆碱酯酶(CHE)活性降低可导致神经炎症反应放大，临床表现为术后谵妄(PD)。这项观察性研究调查了CHE活性与心脏择期手术后PD发生发展之间的关系。

方法：该项研究已经排除既往存在神经功能障碍或颈动脉疾病的患者，以及需要再次手术或停循环操作的患者。对样本定期进行简易精神状态检查、重症监护室精神错乱评估法、重症监护谵妄筛查检查表。在术前和术后（POD）前5天和出院时评估CHE活性。

结果：共纳入107例患者。34例(31.8%)患者被诊断为PD，并与无PD的患者进行了比较。PD患者的呼吸机使用时间、ICU住院时间和住院时间较长(分别为p=0.001，p < 0.001和p =0.004)。PD患者MMSE评分较低(p < 0.001;P=0.015)。谵妄组中，CHE的活性在POD 1-4以及出院时的活性均较低(分别为p=0.041;P=0.029;P=0.015;P=0.035;P=0.028)。围手术期CHE活性下降超过50%和术后CHE活性低于4800 U/L (POD 0)与PD发展风险增加独立相关(分别为p=0.038;P=0.008)。

结论：在既定功能检查的基础上，常规检测CHE活性可作为心脏手术患者PD的另一诊断工具，为及时诊断和治疗提供依据。

在恩格尔和罗马诺关于谵妄最早的著作之一中，谵妄被定义为器官衰竭的类似物。这一定义已经演变为目前被广泛接受的《精神疾病诊断与统计手册》第五版(DSM-5)标准，将谵妄定义为在短时间内发展的短暂性和严重的注意力和认知障碍，其症状往往在白天波动，不能用先前存在的神经认知障碍理论来解释。据报道，3%至80%的心脏手术后的患者发生了术后谵妄(PD)。PD已经被证明与长时间住院和重症监护病房(ICU)滞留时间以及不良预后有关。心脏手术后的PD发生是多因素的，其病理生理学仍未完全阐明。有充分的证据表明心脏手术后有明显的炎症反应，特别是那些体外循环手术。因此，可以推测这种炎症反应可能在PD的病因学中起重要作用。在这种情况下，“胆碱能抗炎途径”的不平衡已被证明是一个潜在的机制，而血浆胆碱酯酶(CHE)在这一途径中发挥着重要作用，因为它代表了免疫系统和药物代谢系统的交汇点。本前瞻性观察性研究调查了血液中CHE活性与心脏手术后PD发展之间的关系，从而寻求评估CHE活性对心脏手术患者PD发展的诊断价值。

所有患者均同意参加本前瞻性观察研究。术后治疗和数据采集作为患者常规护理的一部分。本研究中描述的所有程序都符合机构研究委员会(申请号:26/4/19)，国家数据安全条例，以及1964年赫尔辛基宣言及其2013年10月巴西福塔莱萨第64届WMA大会的最后一次修正案。数据采集基于本文作者的机构数据库，然后采取去识别化处理。本研究采用EuroSCORE(欧洲心脏手术风险评估系统)II进行计算来估计围手术期死亡率。纳入和排除标准已在图1中概述。术前抗胆碱能负荷使用抗胆碱能认知负荷量表(ACB)进行计算；入院和出院时进行简易精神状态检查(MMSE)；ICU观察期间，在术后第1 ~ 5天(POD)使用ICU混淆评估法(CAM-ICU)和重症监护谵妄筛查检查表(ICDSC)评估PD。所有检查均由同一名研究者进行以减少误差。CHE(丁酰胆碱酯酶，BChE)活性分别在术前、术后即刻、POD 1至5和出院时测定。

采用瑞芬太尼、异丙酚和罗库溴铵调节剂量，按照标准方案进行麻醉诱导。在体外循环中，使用了七氟醚和瑞芬太尼。在ICU，继续使用异丙酚镇静，以及羟考酮进行标准化的护士控制镇痛方案。此外，在ICU遵循标准化的抗谵妄方案，包括早期物理治疗和活动，以及自然日光，以重建昼夜节律。    

图1 | 研究设计方案

共筛查270例患者，其中有107例纳入本研究。34例(31.8%)患者被诊断为PD，并与无PD的患者进行了比较。

患者特征概述在表1中。PD组中位年龄明显高于对照组(71岁[62-77]比65岁[58-71];P=0.008)。所有其他基线参数具有可比性。在整个队列中，共有19.6%的患者为女性。EuroSCORE II中位数为1.6%。左室射血分数中位数为55.0%。9例(8.4%)患者患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)， 14例(13.1%)患者患有胰岛素依赖性糖尿病。手术方面，50例(46.7%)患者仅行冠状动脉搭桥术，28例(26.2%)患者仅行瓣膜手术，29例(27.1%)患者行联合手术。

34例(31.8%)患者术后诊断为谵妄。其中低活动性谵妄17例(50.0%)，高活动性谵妄1例(2.9%)，混合性谵妄16例(47.1%)。PD发病在POD 1 的有15 人(44.1%)， POD 2 的有10 (29.4%)， POD 3 的有6 (17.6%)， POD 4 的有1 (2.9%)， POD 5 的有2(5.9%)。

表1| 基线特征与手术细节

表2 | MMSE与胆碱酯酶活性

图2  | 围手术期胆碱酯酶活性

表3 | 术后并发症及不良后果

不良事件和结局的数据见表3。两组不良事件发生率具有可比性。最常见的并发症是医院获得性肺炎(NP)，共17例(15.9%)患者被诊断为NP。未观察到脑血管事件。1例(0.9%)患者行再开胸探查手术。共有3例(2.8%)患者再次入住ICU。所有患者均存活至出院。谵妄组机械通气的中位时间较长(14小时[10 - 27]vs10小时[7-14];P=0.001)。ICU住院时间(4天[3-7]vs 2天[2 - 4];P < 0.001)以及总住院时间(14天[10-27]vs12天[10-15];p=0.004)在PD患者中更长。

CESARO试验是第一个关于CHE活性与外科患者PD发展之间关系的多中心观察性研究，基于该试验的结果，本研究将重点放在心脏手术后的患者。由于心脏手术中PD的高发及其对术后结果的负面影响，PD的预防具有很高的临床意义，然而能够进行早期诊断和治疗的可靠诊断工具，如可重复的功能测试或生物标记物，仍然很少。

正如预期的那样，在心脏手术后所有患者中都观察到CHE活性的显著下降（如图2及表2所示)。在调查的患者中，谵妄组术后CHE活性明显降低。因此，术后CHE活性下降超过50%以及术后早期CHE活性低于4800 U/L已被确定为PD的独立危险因素。由于PD发病大多发生在POD 1和2上(73.5%，n = 25)， CHE活性可作为PD早期诊断的合适标志物。然而，有诸多限制。其诊断价值仅限于POD 1 ~ 4以及排除性诊断。它既不是术前鉴别高危患者的合适参数，也不是手术后立即或晚期的合适参数(POD 5)。总之，在前面讨论的限制范围内，建议常规检测CHE活性，即通过即时检测，用于PD的早期诊断和进一步监测。

由于存在谵妄危险因素的患者被排除在本研究之外(如图1)。谵妄组术后CHE活性下降更明显，说明CHE不仅是PD的诊断参数，而且可能参与了PD的病理机制。基于这一理论，已经研究了可以减少突触乙酰胆碱(ACh)降解的CHE抑制剂(如毒扁豆碱)以用于药理治疗。

心脏手术后的患者发生PD的风险特别高，因为使用体外循环会导致明显的炎症反应，原因有几个因素，如血-空气界面、血管的表面区域和血液的吸力造成的细胞损伤。炎症级联的另一个因素是缺血再灌注损伤，这是由于额外的促炎介质对缺血再灌注损伤的反应，因此，在心脏手术后的大量患者中观察到不同程度的全身炎症反应。诱因则包括手术时间延长、微栓塞、空气栓塞、全身炎症、镇静药物和机械通气。

炎症和CHE活性之间的联系相关的潜在的病理机制被称为“胆碱能抗炎途径”。该机制在谵妄的神经炎症途径中发挥重要作用。血清抗胆碱能活性负担的增加以及血浆乙酰胆碱酯酶和BChE活性的抑制导致循环ACh的失活。在几种药物的氧化代谢过程中，ACh在免疫应答的稳态控制中起着重要作用。此外，在这种全身性炎症的状态下，有报道称存在血脑屏障(BBB)的改变。影响血脑屏障的其他因素包括缺氧、缺血和疼痛，因此，炎症因子可能通过血脑屏障，引起功能和结构的改变，从而引起认知障碍。在此背景下，术前抗胆碱能认知负担起着重要作用，因此，本研究对其进行了评估。ACB量表提供了不同药物抗胆碱能作用的排名以预测不良反应(例如瞻望)的风险，几种药物的作用机制涉及到几种ACh受体亚型。据报道，毒蕈碱受体拮抗与记忆和注意力能力受损有关。在调查研究人群中，两组的ACB评分具有可比性。

此外，PD需要与术后认知功能障碍(POCD)进行鉴别，尽管在两种临床实体中都有一些共同的危险因素。POCD指的是与手术有关的认知能力的下降；而PD是由与手术压力相关的炎症反应引起的，PD患者在麻醉后出现清醒，通常被诊断为典型症状，如定向障碍和幻觉。在调查的研究人群中，MMSE已被执行，谵妄组患者的基线和出院评分较低。低基线MMSE评分已被确定为PD发展的独立危险因素，因此，可以作为一种预测诊断工具。由于PD的短暂性，本文作者可以观察到CHE活性在术后逐渐增加。

据报道，PD与心脏手术后患者的不良预后有关，因此，本文作者观察到谵妄组的机械通气时间明显延长，ICU住院时间更长，住院总时间也更长。两组其他不良事件的发生率具有可比性(如表3所示)。

谵妄被细分为三种临床亚型:多动型、低动型和混合型。低活动性谵妄的特征是警觉性降低、镇静和运动活动减少；而高活动性谵妄与高度警觉、精神病性特征(如幻觉和妄想)和躁动有关。混合形式是最常见的临床表现，其特征是亢进性谵妄和低活动性谵妄症状重叠起来。在调查的患者队列中，低活性和混合形式是主要的形式。

常规CHE活性评估可作为心脏手术后PD患者早期诊断和治疗的额外诊断工具。此外，本文作者的数据支持这种情况下PD的神经炎症病因学。需要进一步的研究，重点是术前危险患者的识别以及相应的治疗方法。

本文纳入107位患者进行了一项前瞻性观察研究，以研究CHE活性与心脏手术后谵妄的发展之间的联系。由于心脏手术中PD的高发及其对术后预后的负面影响，PD的预防具有很高的临床意义，然而仍然缺乏早期诊断和治疗的可靠诊断工具。因此，在既定功能检查的基础上本研究提供了及时诊断和治疗的PD的另一诊断工具。但是由于其诊断价值仅限于POD1~4及排除性诊断，因此在实际应用中有诸多限制。对于CHE活性可能参与了心脏术后PD的病理机制，则仍需进一步研究。